近日，中山大(dà)學腫瘤防治中心團隊研究發現了(le)胃癌免疫治療的(de)作用(yòng)機理(lǐ)。相關成果近日在線發表于《先進科學》(Advanced Science)。

　　論文共同通(tōng)訊作者、中山大(dà)學腫瘤防治中心教授周志偉表示，該研究表明(míng)，EB病毒(EBV)陽性胃癌中大(dà)量浸潤的(de)淋巴細胞通(tōng)過持續分(fēn)泌IFN-γ上調吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)表達，造成腫瘤内色氨酸耗竭，從而誘導大(dà)量色氨酸>苯丙氨酸替代物(wù)的(de)産生，爲增強胃癌免疫治療療效提供了(le)新思路。

　　胃癌是一種起源于胃粘膜上皮的(de)惡性腫瘤，在世界範圍内所有癌症中死亡率和(hé)發病率較高(gāo)。大(dà)多(duō)數胃癌患者被診斷爲晚期，5年總生存率僅約30%。近年來(lái)，以免疫檢查點抑制劑爲代表的(de)免疫療法在胃癌的(de)臨床治療中取得(de)了(le)重大(dà)突破。然而，隻有一小部分(fēn)胃癌患者對(duì)免疫治療敏感并受益，胃癌患者的(de)預後仍然欠佳。因此，迫切需要識别免疫微環境的(de)特征，揭示胃癌免疫治療耐藥的(de)機制。

　　根據癌症基因組圖譜網絡，通(tōng)過遺傳改變，胃癌已被确定爲四種不同的(de)亞型，包括微衛星不穩定/不穩定、基因組穩定、染色體不穩定和(hé)EBV陽性亞型。值得(de)注意的(de)是，EBV陽性胃癌以免疫炎症爲特征，表現出豐富的(de)B細胞和(hé)T細胞浸潤。與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌對(duì)免疫治療反應更好，生存率更高(gāo)，這(zhè)可(kě)能與其浸潤淋巴細胞豐富，程序性死亡受體1(PD-1)表達較高(gāo)有關。在這(zhè)方面，以EBV陽性胃癌爲切入點，全面了(le)解免疫治療反應，有望提高(gāo)免疫治療效果和(hé)患者生存率。

　　研究團隊首先利用(yòng)多(duō)重免疫熒光(guāng)技術證實：與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌中存在更高(gāo)豐度的(de)淋巴細胞浸潤，包括CD4和(hé)CD8+ T細胞，CD20+B細胞。來(lái)自胃癌組織和(hé)細胞系中的(de)免疫組化(huà)和(hé)氨基酸定量結果表明(míng)，在EBV陽性的(de)胃癌組織中，浸潤淋巴細胞能持續分(fēn)泌IFN-γ，上調IDO1表達，最終導緻色氨酸水(shuǐ)平的(de)大(dà)幅下(xià)降。通(tōng)過高(gāo)精度質譜技術，研究人(rén)員(yuán)在胃癌組織和(hé)細胞系中鑒定出大(dà)量由色氨酸耗竭介導産生的(de)色氨酸>苯丙氨酸替代物(wù)，該替代物(wù)不僅能導緻蛋白質功能受損，其豐度和(hé)免疫激活通(tōng)路也(yě)存在顯著得(de)相關性。

　　值得(de)注意的(de)是，EBV陽性胃癌中色氨酸>苯丙氨酸替代物(wù)的(de)産生與抗原呈遞和(hé)mTOR/eIF4E信号通(tōng)路的(de)激活有關，抑制mTOR/eIF4E通(tōng)路或eIF4E表達均可(kě)抵消色氨酸>苯丙氨酸替代物(wù)的(de)産生和(hé)抗原提呈。

　　論文共同通(tōng)訊作者、中山大(dà)學腫瘤防治中心副主任醫師陳永明(míng)表示，該研究表明(míng)mTOR/eIF4E通(tōng)路通(tōng)過色氨酸>苯丙氨酸替代翻譯事件加速異常肽的(de)産生和(hé)促進免疫激活，最終暴露了(le)胃癌的(de)脆弱性，提示伴有mTOR/eIF4E過度激活的(de)EBV陽性胃癌患者可(kě)能受益于抗腫瘤免疫治療，爲臨床篩選胃癌的(de)免疫治療獲益人(rén)群提供了(le)理(lǐ)論依據。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202402284

　　作者：朱漢斌 來(lái)源：中國科學報 發布時(shí)間：2024/8/30 12:45:50