11月(yuè)22日，中國科學院生物(wù)物(wù)理(lǐ)研究所丁璟珒研究組和(hé)北(běi)京生命科學研究所邵峰團隊在《自然》雜(zá)志發表論文，發現炎症因子IL-18是非經典炎症小體通(tōng)路caspase-4/5的(de)生理(lǐ)底物(wù)，并進一步揭示了(le)天然免疫通(tōng)路中caspases識别和(hé)活化(huà)IL-18的(de)精确分(fēn)子機制。

　　天然免疫是機體抵禦病原微生物(wù)的(de)第一道防線，在清除病原感染和(hé)内源危險過程中發揮重要作用(yòng)。經典的(de)炎症小體(inflammasome)通(tōng)路通(tōng)過活化(huà)下(xià)遊的(de)蛋白酶caspase-1，切割底物(wù)蛋白GSDMD釋放其膜打孔活性，激活細胞焦亡的(de)免疫應答(dá)。活化(huà)的(de)caspase-1還(hái)可(kě)以切割另外兩個(gè)重要的(de)炎症性細胞因子IL-1β和(hé)IL-18，成熟的(de)IL-1β與IL-18通(tōng)過GSDMD在細胞膜上形成的(de)分(fēn)子孔道分(fēn)泌到細胞外，發揮其促炎性的(de)生理(lǐ)功能。

　　細胞内另一類天然免疫受體caspase-4/5/11直接識别細菌的(de)脂多(duō)糖(LPS)而寡聚激活，通(tōng)過切割共同的(de)底物(wù)蛋白GSDMD也(yě)介導細胞焦亡的(de)發生，這(zhè)一通(tōng)路被稱爲非經典炎症小體(noncanonical inflammasome)通(tōng)路。與經典的(de)炎症小體通(tōng)路主要存在于天然免疫細胞有所不同，非經典炎症小體通(tōng)路還(hái)廣泛存在于許多(duō)非免疫細胞中。此外，Caspase-4/5/11已知的(de)生理(lǐ)底物(wù)隻有GSDMD，是否還(hái)有其它在天然免疫中發揮重要功能的(de)底物(wù)并不清楚。

　　研究人(rén)員(yuán)發現并證明(míng)炎症因子IL-18是非經典炎症小體通(tōng)路活化(huà)的(de)caspase-4/5的(de)生理(lǐ)底物(wù)，并完整揭示了(le)天然免疫通(tōng)路中caspases識别和(hé)切割Pro-IL-18，以及Pro-IL-18被加工後成熟爲有生理(lǐ)功能的(de)炎症因子的(de)精确分(fēn)子機制。成熟的(de)IL-18重要的(de)生理(lǐ)功能是誘導INFγ的(de)産生，促進Th1型細胞免疫，非經典炎症小體通(tōng)路識别和(hé)活化(huà)炎症因子IL-18的(de)發現，也(yě)爲天然免疫和(hé)适應性免疫的(de)對(duì)話(huà)提供了(le)全新的(de)理(lǐ)解。在臨床上，血液中高(gāo)水(shuǐ)平的(de)IL-18與多(duō)種自身免疫疾病相關，如特異性皮炎、炎症性腸病和(hé)幼年特發性關節炎，這(zhè)項工作爲理(lǐ)解這(zhè)些自身免疫疾病的(de)發生機制以及開發新的(de)幹預策略提供了(le)全新的(de)思路。

　　邵峰課題組的(de)史旭焱博士與丁璟珒課題組的(de)博士生孫啓超爲本文共同第一作者，邵峰研究員(yuán)和(hé)丁璟珒研究員(yuán)爲本文的(de)共同通(tōng)訊作者，該研究得(de)到中國科學院戰略先導科技專項、國家自然科學基金委、科技部、中國醫學科學院、中國科學院青促會和(hé)騰訊新基石等項目支持。

　　相關論文信息：

　　https://doi.org/10.1038/s41586-023-06742-w

　　作者：孟淩霄 來(lái)源：中國科學報 發布時(shí)間：2023/11/25 11:59:37